Commença par éliminer les Barberini, puis régna paisiblement. Protesta contre les traités de Wetphalie (1648), par la Bulle Zelo Domus Dei. Condamna les 5 propositions de Jansénius (31 mai 1653) et sa doctrine dans son ensemble et son essence même, déclarant solennellement que le Christ était mort en croix pour tous les hommes, chacun pouvait faire son salut ici-bas. Personnellement juste et droit, il donna trop d'influence aux siens, notamment à sa nièce Olimpia Maidalchini